2013年的諾貝爾生理學醫(yī)學獎授予美國科學家詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和德國科學家托馬斯·蘇德霍夫，以表彰他們在發(fā)現(xiàn)細胞囊泡運輸系統(tǒng)及其運行調(diào)節(jié)機制研究中做出的杰出貢獻。這種細胞外囊泡樣結(jié)構(gòu)就是外泌體。

　　外泌體是一種存在于細胞外的多囊泡體，可通過細胞內(nèi)吞泡膜向內(nèi)凹陷形成多泡內(nèi)涵體，內(nèi)涵體與細胞膜融合后釋放其中的小囊泡。外泌體的直徑為40-110 nm，包含RNA、蛋白質(zhì)、microRNA、DNA片段等多種成分，在血液、唾液、尿液、腦脊液和母乳等多種體液中均有分布。其實，外泌體從發(fā)現(xiàn)至今已有30多年的歷史，最初被認為是細胞的“垃圾”，此后發(fā)現(xiàn)，外泌體是具有功能活性并可進行細胞間信息傳遞的分泌微囊泡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，抗原提呈細胞分泌的外泌體可以刺激T細胞的體外增殖和誘導體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。從腫瘤細胞中分泌出的包含腫瘤抗原的外泌體則可以通過APC交叉呈遞給細胞毒性T淋巴細胞，使其產(chǎn)生腫瘤殺傷作用。因此，外泌體作為一種潛力巨大的腫瘤疫苗，得到了廣泛研究。然而，有學者發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞來源的外泌體對腫瘤生長具有促進作用。一項研究報道，給予預(yù)先種植卵巢癌細胞的小鼠腹腔注射從卵巢癌患者腹腔積液中分離出的外泌體，可以明顯促進小鼠腹腔內(nèi)腫瘤的生長。目前，已有越來越多的學者開始關(guān)注外泌體在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用及其機制。

　　１.外泌體介導腫瘤細胞的增生和干性形成

　　腫瘤細胞通過與自身微環(huán)境的信息交流促進腫瘤細胞的增殖和侵襲，而外泌體可以充當這種信息載體。當細胞中出現(xiàn)基因突變時，外泌體會通過膜融合把這種突變信息傳遞至其他的正常細胞，從而導致原癌基因的激活、抗凋亡基因的表達以及錨定非依賴性生長能力的增加，使腫瘤細胞獲得增生的特性。腫瘤細胞來源的外泌體通過直接抑制免疫細胞，或調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子的表達等途徑，促進腫瘤細胞的免疫逃逸，為腫瘤細胞在體內(nèi)生長創(chuàng)制條件。

　　2. 外泌體介導腫瘤微環(huán)境中血管的形成

　　外泌體能將自身的細胞因子釋放到細胞外，作用于內(nèi)皮細胞膜表面受體，導致血管形成并促進腫瘤的遷移。腫瘤細胞來源的外泌體中含有血管生長素，纖維母細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等細胞因子，這些細胞因子以不同的作用方式促進腫瘤血管的形成，如VEGF通過激活磷酸酯酶C和第二信使的形成，促進血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，可誘導纖維蛋白溶解酶原活化物的表達，使得細胞外蛋白質(zhì)水解、基底膜的降解，從而促進血管內(nèi)皮細胞的遷移和增生等。

　　3. 外泌體介導腫瘤細胞的免疫耐受

　　腫瘤細胞來源的外泌體本身可作為腫瘤抗原，同時也能將腫瘤抗原呈遞至抗原遞呈細胞，從而引起抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此，腫瘤來源的外泌體既是一種抗原呈遞系統(tǒng)，同時也是腫瘤排斥抗原的來源。腫瘤來源的外泌體能傳遞某些抑制信號，在機體免疫應(yīng)答過程中起負性調(diào)節(jié)作用，誘導腫瘤細胞形成免疫耐受。

　　4. 外泌體介導腫瘤細胞的化療抵抗

　　化療即利用化學藥物抑制腫瘤細胞生長繁殖、殺死腫瘤細胞的一種治療方式。但在腫瘤的治療中經(jīng)常會出現(xiàn)化療抵抗，外泌體以多種作用參與了化療抵抗這一過程。通常，發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的腫瘤細胞可獲得抵抗凋亡能力，而抵抗凋亡通常使腫瘤表現(xiàn)為化療抵抗。腫瘤細胞來源的外泌體能通過傳遞相關(guān)的組織因子(如VEGF、TGF2β)介導細胞發(fā)生EMT，從而增加腫瘤細胞的化療抵抗能力。同時，外泌體介導的胞內(nèi)藥物排斥反應(yīng)，也是腫瘤化療治療的瓶頸。

　　5. 外泌體組分中的miRNA在腫瘤中的應(yīng)用

　　miRNA是一類內(nèi)源性具有調(diào)控功能的非編碼RNA，可以與靶mRNA的3’非翻譯區(qū)結(jié)合，從而導致靶基因不同程度的差異性表達。當miRNA運送到遠端細胞時外泌體可以保持miRNA的完成性。此外，外泌體中miRNA的分泌常用于腫瘤的診斷。

　　總之，外泌體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有重要作用，作為腫瘤調(diào)控的新機制，為癌癥治療提出了新的思路。此外，著眼于外泌體與質(zhì)膜構(gòu)造十分相似，可將其作為許多治療性的藥物的運輸載體而運用于再生醫(yī)學方面。